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10次妊娠失败染色体嵌合抗磷脂综合征

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病例摘要一般情况：文女士，34岁，身高cm，体重斤，BMI25.8。主诉：自怀2次，胎停1次，宫外孕1次，取卵3次，移植8次失败。现病史：结婚9年，双方均为初婚，婚后未避孕，不良妊娠10次。自然怀孕2次，胎停1次，宫外孕1次，移植8次，7次不着床，第8次胎停，为染色体问题。年自然怀孕一次无胎心流产；年自然怀孕宫外孕一次行腹腔镜手术保守治疗。移植1-4次(长方案降调促排)，年我院取卵1次，移植4次，第1次是鲜胚两个，第2次是冻胚，第3、4次是囊胚移植未着床；移植5-6次(拮抗剂方案促排)，医院取卵1次，怀疑子宫纵膈，做宫腔镜切除纵膈，第5次移植仍未着床，后怀疑输卵管积水，做腹腔镜手术切除输卵管，第6次移植仍未着床；移植7-8次(拮抗剂方案促排)，年3月份做免疫全套检查，4月份在北医三院做宫腔镜检查，行宫腔粘连分解术和内膜活检，发现内膜炎，服用2种消炎药14天，5月份第三次取卵11，配成11个胚胎(8G1*3,8G1-*2,4G1*1,5G1*1,6G1-*2)，第7次移植鲜胚后应用药物未着床;第8次移植提前应用药物，移植2囊胚成功着床，孕7周胎停，流产时查胚胎染色体，三号和七号三体嵌合。月经史：14岁初潮，周期29天，经期6-7天，自第一次自怀流产后月经量减少，经期3天；最后一次流产后月经周期27天。婚前有痛经，中药调理后无痛经，婚后无痛经。男性因素：精子活力一般。遗传因素：男女双方染色体正常。感染因素：年支原体阳性，已治疗。TORCH、乙丙肝、梅毒、HIV阴性。解剖因素：年发现输卵管积水，已切除。子宫动脉阻力RI0.88/0.87，S/D7.5/8.4。内分泌因素：甲状腺功能5项，TSH2.6，甲状腺抗体阴性。胰岛素(空腹-0h-1h-2h)胰岛素：6.2-45.8-87.1-30.9-8.6。糖耐量试验：血糖：5.8(0h)、10.38(1h)、6.59(2h)；维生素D3：22.4ng/ml↓；-11-9号生殖激素4项：卵泡生成素5.64mIU/ml，促黄体生成素3.03mIU/ml，雌二醇79pmol/L，孕酮1.11nmol/L；AMH=1.79。免疫因素：典型抗磷脂抗体阴性，非典型抗磷脂抗体：抗蛋白S抗体阳性；抗内皮细胞弱阳(1：20)，余阴性；ANA谱(-)，ANCA阴性，免疫5项+风湿3项：未见明显异常。抗生殖免疫抗体全套(抗精子/子宫内膜/卵巢/抗卵细胞透明带/抗滋养层细胞膜/抗HCG抗体)。NK细胞比例12%，TNF-α4.24，移植后失败复查44↑。HLA-基因相似点(夫妻双方)：未查。凝血因素：血小板聚集率80%，常规凝血5项+易栓组合阴性，TAT正常，同型半胱氨酸7.7umol/l。叶酸代谢基因：CTT/T；血栓弹力图:(-)其他：血常规、尿常规、肝肾功能:未见明显异常。诊断及治疗初步诊断：①非典型抗磷脂综合征；②免疫凝血异常不良妊娠；③继发性不孕；④反复移植失败；⑤叶酸代谢基因突变；⑥子宫动脉阻力升高；⑦维生素D缺乏；⑧卵巢储备功能下降；⑨子宫纵膈术后合并宫腔粘连术后；⑩输卵管切除术后。诊治经过：患者在自怀及前6次移植前，未就诊免疫科，应用黄体酮、芬吗通等药物。第7次移植前：年3月份开始用纷乐，钙片，骨化三醇，阿司匹林一个月，因行宫腔镜停用所有药物；年5月取卵第二天开始打低分子肝素和吉赛欣，服用他克莫司，阿司匹林，外用黄体酮凝胶，取卵第三天移植鲜胚，未着床，第11天出血月经。第8次移植:移植前14天开始吃药，赛能，钙片，叶酸，优甲乐，强的松，维生素E，辅酶Q10，阿司匹林三片，移植前3天开始用低分子肝素，移植前两天开始用吉赛欣，移植后用黄体酮凝胶，移植囊胚成功着床，移植第8天出血予以维生素C和安络血，当天止血，停用阿司匹林，HCG翻倍不佳时加用HCG，安百诺三支、修美乐一支、免疫球蛋白一组，仍然翻倍不好，移植30天超声提示两个孕囊，一个有胎心胎芽，另一个未见胎心，一周后胎心消失，另一个仍无胎心胎芽。流产时做了胚胎染色体检查，一个是三号染色体三体嵌合，一个是七号染色体三体嵌合。待讨论问题1、夫妻双方染色体正常，胚染出现异常有偶然因素，这次移植双胚都出现异常还属于偶然事件吗？剩余胚胎正常概率有多大？该如何处理？需要继续进行移植还是放弃重新取卵做三代？2、第三次胚胎情况良好，出现染色体异常原因是什么呢？3、下次移植前如何做好万全准备？4、去年查肿瘤坏死因子4.4，经过一次怀孕胎停流产三个月后复查，肿瘤坏死因子44，这是什么原因呢？5、子宫做过2次流产手术，一次纵膈切除术，内膜特别薄，在雌激素作用不明显情况下如何改善？讨论1、李胜光(风湿免疫科主任医师)：本病例比较难，患者存在多种不利因素：(1)首先患者大龄女性，第8次移植失败，为染色体异常，可能从年龄来说，发生胚胎染色体异常的几率比较大，种子也就是卵子问题风险增加。(2)患者子宫条件不好，有子宫内膜炎，宫腔黏连，子宫动脉阻力也是增加的，土壤问题也需要解决，(3)多种自身抗体阳性，包括抗蛋白S抗体阳性，抗内皮细胞阳性；(4)经过8次移植失败，最后一次经过积极治疗，终于着床后又出现染色体异常而胎停；总之，我们应该积极治疗，优化不良条件，努力1-2次，如果还是不行，还可以借精、卵、腹。2、廖希(生殖科主任医师)：夫妻双方染色体正常也会出现胚胎染色体异常，有环境污染，物理化学生物方面影响。夫妻双方身体尤其与女性自身免疫问题也会导致胚胎染色体异常，对这位患者来说，肥胖，代谢问题，糖尿量异常，做过腹腔手术，手术对卵巢也是损伤，导致卵子数量少，也会卵子质量差，表现为DNA损伤、细胞骨架异常、染色体分离异常，而且修复能力差。男方因素和生活习惯怎么样？也应该注意，携带很多异常问题的精子依然有受精能力，形成胚胎，早期胚胎的修复主要靠卵细胞储存的蛋白质和mRNA转录，当然精子也参与了修复。所以，无论是女方还是男方，孕前预处理和正确的调理都很重要，只有双方都健康的状态下，才可能得到质量好的卵子和精子。下面我重点说一下这个流产物嵌合的情况：(1)关于流产物染色体：流产物通常做绒毛染色体，也有的做胚胎(或胎儿)染色体。因为胚胎和胎盘单位(绒毛)存在不一致嵌合的情况，如果只是胎盘单位嵌合可能并不一定是流产的原因。所以，流产物有胚胎的最好做胚胎染色体，更有助于找病因。一般技术员都会有胚胎的就做胚胎，所以，我们妇产科医生尽量把流产物都给去做。(2)嵌合体形成的机制：嵌合有2种情形：一是来源于1个合子，叫Mosaic/Mosaicism;二是来源于不同合子，异源性，叫Chimera/Chimerism。因为胚胎实验室卵子单独受精，也都会在受精后18小时左右观察受精情况，所以基本可以排除：多精单卵受精、双卵受精融合及极体同时受精的胚胎用于移植。也就是第二种嵌合形成的机制在这个患者可能不存在。所以，这例患者可能是：①染色体不分离发生在受精卵的第二次卵裂以后，有丝分裂时姐妹染色单体不分离形成具有三个细胞系的嵌合体(2n/2n+1/2n-1)，不分离发生得越晚，正常二倍体的细胞系所占比例越大；2n-1细胞由于缺失一条染色体，特别是缺失一条常染色体时，细胞的生活能力降低都死了，不能形成细胞系，所以病例的核型分析中常见2n/2n+1嵌合型。但在性染色体嵌合体中，如45,X/46,XX/47,XXX；45,X/46,XY/47,XXY的核型可以见到。这种可能性最大。②部分三体细胞自救：如果受精卵是一个部分三体，三体自救发生在不同的细胞分裂阶段，可能会出现不同情况：a滋养层、胚外中胚层和胎儿都正常；b滋养层为三体、胚外中胚层为嵌合体、胎儿正常；c滋养层为三体、胚外中胚层和胎儿正常；d滋养层为三体、胚外中胚层和胎儿为嵌合体。(3)假性嵌合体值得注意一下：母血污染、离体培养、染色体制片过程都有可能造成假阳性结果。产前诊断有关嵌合体发生率的报道供参考：(4)有报道羊水产前诊断嵌合率发生为0.3%：其中性染色体数目异常嵌合体占42.7%，常染色体数目异常占26.5%，还有染色体结构嵌合体。那么流产物的嵌合发生率一定高于这个数，约为2%。3、王芳(生殖医学科主任医师)：重点整理一下诊疗思路：(1)患者结婚9年，8次移植失败，即使现在胚染有问题，她还曾经自怀过，还有宫外孕1次；(2)胚胎染色体嵌合体，易发现，嵌合比例很重要，相关研究，50%以下的嵌合体移植成功率与整倍体成功率是一致的；(3)剩余胚胎大约还有7个，可与患者沟通下一步治疗方案。患者前6次未经免疫治疗，第7次治疗不太充分着床失败，第8次经过积极治疗后终于着床，相继出现胎停。患者剩余7个胚胎，可以预处理3个月的免疫治疗再进行一次，也可以把剩余的胚胎进行筛选，再进行移植。子宫内膜薄，方法很多。4、付锦华(妇产科主任医师)：(1)夫妻双方染色体正常，胚染出现异常有偶然因素，这次移植双胚都出现异常还属于偶然事件？剩余胚胎正常概率有多大？该如何处理？需要继续进行移植还是放弃重新取卵做三代？该患者以前的每次都不着床，并不表明都是胚染异常。IVF取卵的胚胎异常率明显高于自然妊娠。早期胚胎的染色体嵌合体比例较高，可能是由于胚胎早期有丝分裂染色体分离不稳定性导致的；在胚胎植入前遗传学非整倍体检测(PGT-A)中，文献报道，胚胎嵌合比例一般为5%~10%。在自然流产组织中，研究发现的嵌合体异常率为1.9%。这也支持胚胎进一步发育过程中存在自我修复机制，包括细胞凋亡、选择性分化等。当然，不排除如果多点取样可能发现更多嵌合体异常的可能性。如果宫腔环境出问题，也可能导致胚胎染色体突变，况且60%以上正常的胚胎染色体嵌合体，胎儿是可以存活，并且孕期羊穿时，胎儿染色体是正常的，并不是嵌合体。所以有了合适的环境，胚胎自我修复的能力是很强大的。嵌合体移植成功抱婴的例子很多。如果出现重复的某个胚胎染色体异常，可查夫妇双方某个染色体的FISH检查，看看是否有小片段的平衡移位。我就遇到这样几个患者，绒毛染色体异常后，查FISH，出现夫妇双方有小片段的染色体平衡易位，而核型检查是正常的。剩余胚胎查夫妇染色体后，如果有问题，做PGT。如果没问题，再次移植。因为本次2个异常胚胎，可着床并且能存活到有胎心，可以表明本次的治疗方案是合理的，对于下次保胎治疗是一个有力的参考。而本次失败也可能不完全归罪于胚染，其它的因素也可能参与其中。因为本次胚染报告中，并没有提及嵌合体比例是多少，所以不能完全判读本次胎停是由于胚染异常所致。(2)第三次胚胎情况良好，出现染色体异常原因是什么呢？①胚胎本身有问题。宫腔内的TNF等各种因子，NK以及各种因素导致胚胎基因的重复或丢失。卵母细胞在生长发育过程中依赖周围细胞的相互作用，壁颗粒细胞粘附在细胞壁上，主要是合成类固醇激素，而卵丘细胞直接与卵母细胞结合形成卵—冠—丘复合体(COC)，COC在整个发育过程中始终侵泡在卵泡液中。所以卵泡是卵母细胞赖以生存的居住环境，其生成和发育异常可导致卵子无法获得充分的发育潜能。EM、PCOS等或其他疾病患者卵泡液中B淋巴细胞、自然杀伤细胞和单核-巨噬细胞比例增加，表明患者体内卵泡液中免疫功能有改变，与抗原物质结合，会加速抗原的分裂繁殖，对卵母细胞有直接毒害作用。各种细胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α及血管内皮生长因子(VEGF)等在EM患者卵泡液中增加，这些细胞因子的增多扰乱了正常颗粒细胞的细胞周期，对卵泡形成产生病理性作用。如IL-1α、IL-6、IL-8、IL-10能诱导各种细胞周期的异常，从而损害卵母细胞的发育及质量，同时作用于卵巢甾体激素合成的相关酶，导致雌二醇水平下降。VEGF在促进卵泡生长、黄体分化、卵母细胞成熟和受精中起着重要作用。卵泡发育过程中，血清高E2和促腺激素水平可诱导VEGF的表达，Monteleone等研究表明，EM患者体内E2水平低，颗粒细胞内VEGF表达下降，卵泡内血管网生成障碍，使卵母细胞处于缺氧状态，影响细胞减数分裂及稳定性。然而，内膜异位症患者卵泡发育潜能下降、卵泡液微环境、抑制素的改变，都会对卵母细胞造成损害，为EM患者妊娠带来困扰，也是辅助生殖治疗成功的重要制约因素。②该患者2个胚胎都是嵌合体，如果比例不高，那也不一定是胎停的根本原因。(3)下次移植前如何做好万全准备？尽可能的避免胚胎异常以及胚胎的再次异常卵裂。那就要根据以上的论述，进行处理。纠正母体各种异常，包括子宫环境等。(4)去年查肿瘤坏死因子4.4，经过一次怀孕胎停流产三个月后复查，肿瘤坏死因子44，这是什么原因呢？细胞因子(TNF-α)紊乱随着移植次数或胎停次数，母体年龄的增加，问题也会越来越多，也属于正常。有时孕前的TNF-α或异常项目正常了，孕后，也会再次出现异常。我们遇到很多早期各项正常，孕中期出现抗体及各种异常的不良妊娠结局的教训。所以，孕前对母体及精子的预处理治疗非常关键。(5)子宫做过2次流产手术，一次纵膈切除术，内膜特别薄，在雌激素作用不明显情况下如何改善？内膜改善有很多方法，而且并不是必须到达0.8cm以上才可以移植，内膜的功能也很重要，即使达不到厚度，但子宫螺旋A血流如果比较好，也可以正常移植成功。我们曾经遇到过不少内膜只有0.4cm，但子宫螺旋A血流丰富的患者，移植成功抱娃的先例，所以，在改善厚度的同时，还要看内膜的功能。如果功能血流好，也是可以移植成功的。5、万丽琴(妇产科主任医师)：(1)关于嵌合体问题，3号染色体嵌合比例与表型没有关系，不一定达到50%，不一定单从嵌合体比率来看胚胎的去留，而7号嵌合体多在绒毛，很少在羊水，有一部分胎盘嵌合，有一部分绒毛有可能混杂胎盘，不一定认为胚胎问题，完全型胎儿7号染色体嵌合很少见。3号染色体如果是完全型嵌合可致死，这位患者双胎染色体异常不一定是胎停的全部原因，如果还有其它问题仍然会导致胎停，所以不一定要做3代；(2)一定要做产前诊断，下次怀孕无论是绒毛穿刺还是羊水穿刺，如果还是嵌合，可以做基因芯片。(3)内膜问题，子宫内膜蠕动问题与反复失败有关，与子宫收缩也有关，怎样避免移植失败，可以在移植前半小时应用阿托西班，抑制内膜蠕动。责任编辑：谢霓如需更多服务，请联系韵依管家